Il Riluzolo usato per la SLA agisce in un modo utile nella leucodistrofia
ROBERTO COLONNA
NOTE E
NOTIZIE - Anno XIX – 10 dicembre 2022.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale
di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie
o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati
fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui
argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Gli studi sul
meccanismo d’azione del riluzolo, un farmaco
impiegato nella SLA (sclerosi laterale amiotrofica), hanno contribuito a
far luce sul processo di assemblaggio della RNA polimerasi III (Pol III). Tali
nuove conoscenze hanno consentito una sperimentazione che ha dimostrato la
capacità del farmaco di intervenire correggendo in parte il difetto di
assemblaggio della Pol III causato dalla sostituzione R103H in POLR3B,
responsabile di una forma di leucodistrofia.
Un lavoro
condotto da Maxime Pinard e colleghi coordinati da
Benoit Coulombe mostra una nuova possibilità della
ricerca in biologia molecolare che getta un ponte tra conoscenza dei meccanismi
della fisiologia nucleare e terapia neurologica.
(Pinard
M., et al. Riluzole partially restores RNA polymerase
III complex assembly in cells expressing the leukodystrophy-causative variant POLR3B
R103H. Molecular
Brain 15, 98, 2022 - Epub ahead of print doi: 10.1186/s13041-022-00974-z, 2022).
La provenienza degli autori è la seguente: Translational Proteomics
Laboratory, Institute of Clinical Research of Montreal, Quebec (Canada); Child
Health and Human Development Program, Research Institute of the McGill
University Health Center, Montreal (Canada); Department of Neurology and Neurosurgery,
McGill University, Montreal (Canada); Department of Human Genetics, McGill
University, Montreal (Canada); Department of Pediatrics, McGill University,
Montreal (Canada).
Il riluzolo, un benzotiazolo con
formula bruta C8H5F3N2OS ad azione antiglutammatergica indicato nella SLA al fine di ritardare
il ricorso alla respirazione meccanica assistita, è l’unica molecola che ha
mostrato nei trials clinici efficacia, sia pure limitata, nel rallentare
la progressione della malattia con un lieve aumento di durata della vita in
coloro che l’assumevano rispetto ai pazienti che non la assumevano. Da un punto
di vista clinico, è conosciuta la forma farmaceutica di compressa bianca a
configurazione capsulare da 50 mg assunta due volte al dì a distanza di 12 ore.
Il meccanismo d’azione mediante il quale si esplica l’effetto terapeutico del riluzolo nella SLA non è stato ancora chiarito, ma lo
studio qui recensito fornisce un nuovo e importante elemento conoscitivo.
La Pol III è
il terzo dei tre enzimi RNA polimerasi degli eucarioti, gli altri due essendo
Pol I e Pol II. Pol III sintetizza piccoli RNA non codificanti, come tRNA, 5S
RNA, 7SK RNA e U6 RNA, che sono implicati nella regolazione di processi
cellulari essenziali che includono la trascrizione, l’elaborazione dell’RNA, la
biogenesi dei ribosomi e la traduzione. La Pol III umana, la cui struttura cristallina
è stata definita solo di recente, è costituita da 17 subunità “core”, due delle
quali condivise solo con Pol I e cinque altre comuni a tutte e tre le RNA
polimerasi. Gli autori dello studio ed altri ricercatori hanno in precedenza dimostrato
che la biogenesi nucleare delle polimerasi richiede un nuovo complesso co-chaperone HSP90 chiamato “PaQosome”
(Particle for Arrangement of Quaternary structure). Questa
recente scoperta ha rivelato una funzione di questo apparato molecolare nella
biogenesi delle RNA polimerasi nucleari. La connessione tra le subunità della
Pol III e il PaQosome durante il processo di
assemblaggio era rimasta inesplorata.
Maxime Pinard e colleghi riportano lo sviluppo di un saggio basato
sulla spettrometria di massa che consente la caratterizzazione dell’assemblaggio
di Pol III. Questo saggio è stato usato per dissezionare gli stadi dell’assemblaggio
di Pol III, per cominciare a definire il ruolo del PaQosome
in questo processo, in particolare per analizzare i difetti di assemblaggio causati
dalla sostituzione R103H in POLR3B che causa una forma di leucodistrofia.
In tal modo, i ricercatori hanno scoperto che il riluzolo
in parte correggeva questi difetti di assemblaggio.
L’autore della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle
recensioni di
argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito
(utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Roberto Colonna
BM&L-10 dicembre
2022
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